動脈硬化的發病原因中最重要的是高血壓、高血脂癥、抽煙三大危險因子。其他肥胖、糖尿病、運動不足、緊張狀態、高齡、家族病史、脾氣暴躁等都與本病的發病有關系。

高血壓：高壓血流長期沖擊動脈壁引起動脈內膜機械性損傷，造成血脂易在動脈壁沉積，形成脂肪斑塊并造成動脈硬化狹窄。血壓不控制，心肌梗塞發生率約提高2～3倍，腦中風則約4倍。

高脂血癥：血中脂肪量過高較易沉積在血管內壁形成斑塊，造成動脈硬化狹窄。

糖尿病：糖尿病人的脂肪代謝會出現問題，血液中運送脂肪的蛋白質(稱做脂蛋白)會產生變性，在運送過程中脂肪容易沉積在血管內壁形成脂肪斑塊。

抽煙：香煙中的尼古丁、一氧化碳等會損傷動脈內壁，受傷的動脈內壁會卡住膽固醇，引起血小板堆積形成脂肪斑塊。同時，抽煙也會引起冠狀動脈收縮痙攣，減少血流量。

缺少運動：運動可以增加高密度脂蛋白，減少低密度脂蛋白，幫忙身體把多余膽固醇從膽道與腸道排出體外，避免過剩膽固醇沉積在血管內壁。此外，運動可以促進血液循環，增加血管彈性，降低血壓，消耗過剩熱量，使身體脂肪比重減少，肌肉比重增加，而減輕體重。因此缺乏運動的人很容易得到粥狀動脈硬化。

肥胖：肥胖或體重過重的人，心臟負荷加重，血脂肪不正常的機率也較高，因而增加粥狀動脈硬化風險。肥胖，易促發高血壓、糖尿病、高血脂癥、胰島素阻抵抗癥候群。

過大壓力：人會因為壓力而增加腎上腺素的分泌，于是引起血壓升高、心跳加快，傷害動脈血管內壁。

家族史：指的是基因上的因素，使某些人早期就發生動脈硬化疾病遺傳，其原因仍未明，有的是嚴重高膽固醇血癥，迭積在血液中，進而促發動脈硬化發生。有的是早發性高血壓，或是容易發生血栓等。

本病發病機理未完全闡明，近年研究雖有進展，但目前仍然是以多種學說或假說從不同角度來闡述。