前幾天在門診有一位診斷為慢乙肝的老患者，一直服用恩替卡韋抗病毒，春節(jié)過后來醫(yī)院復(fù)查。他沒有明顯的自覺不適，精神狀態(tài)也很好。復(fù)查結(jié)果是肝功能及各項(xiàng)生化指標(biāo)全部正常、乙肝病毒定量低于檢測下限(<100IU/ml)、肝膽脾超聲全部正常、肝臟彈性也正常，腫瘤標(biāo)記物、血常規(guī)都正常，乙肝小三陽，只是乙肝表面抗原滴度沒有下降，依然是5010IU/ml。對于這個(gè)結(jié)果，患者還是感到有些遺憾和失望，抗病毒治療近4年多了，各項(xiàng)指標(biāo)與開始治療的時(shí)候相比都明顯改善了，然而患者對治療目標(biāo)的期待值也越來越高，乙肝表面抗原能不能也越來越低，甚至轉(zhuǎn)陰呢?

清除HBsAg是乙肝治療的理想終點(diǎn)，也就是把乙肝病毒徹底從體內(nèi)清除出去，但是依靠現(xiàn)有的藥物或治療策略很難實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。2015年版中國乙肝防治指南提出乙肝的治療目標(biāo)是：最大限度地長期抑制乙肝病毒復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死和肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。

治療目標(biāo)理想終點(diǎn)：HBeAg陽性或者陰性的患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

滿意終點(diǎn)：HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。

基本終點(diǎn)：如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA低于檢測下限)。

在治療過程中對部分適合的患者應(yīng)盡可能的追求慢乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失、并伴有ALT復(fù)常和肝組織學(xué)的改善。

要實(shí)現(xiàn)上述的治療目標(biāo)，最主要的措施就是抗病毒。而現(xiàn)在臨床上抗病毒應(yīng)用最多的方法就是口服抗病毒藥物。最近有一項(xiàng)關(guān)于乙肝抗病毒治療的080研究公布了有關(guān)數(shù)據(jù)。該項(xiàng)研究是基于真實(shí)世界的一項(xiàng)研究，對全球12500例慢乙肝患者持續(xù)應(yīng)用恩替卡韋10年抗病毒治療的情況進(jìn)行了分析總結(jié)，其中包括中國患者5305例。研究結(jié)果證實(shí)了抗病毒藥物的安全性和有效性。不同的抗病毒藥物都可以減少疾病進(jìn)展和肝臟腫瘤的發(fā)生。中國亞組數(shù)據(jù)顯示恩替卡韋有更高的病毒學(xué)應(yīng)答率，HBV DNA不可測率87.7%，獲得病毒學(xué)應(yīng)答后可降低肝臟相關(guān)疾病進(jìn)展和肝細(xì)胞癌的發(fā)生。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了抗病毒治療會(huì)給患者帶來長遠(yuǎn)的獲益。

目前口服抗病毒藥物主要作用機(jī)制是抑制乙肝病毒DNA的合成，對于乙肝表面抗原的降低無直接作用。為了追求和實(shí)現(xiàn)更好的治療效果，達(dá)到理想的治療終點(diǎn)，有許多學(xué)者探索了以核苷(酸)藥物為基礎(chǔ)治療，聯(lián)合其他藥物以實(shí)現(xiàn)慢乙肝臨床治愈的可能。

通過恩替卡韋與長效干擾素Peg IFNα-2a的聯(lián)合/序貫治療策略觀察HBsAg的變化，相關(guān)研究項(xiàng)目有OSST研究，結(jié)果是治療48周HBsAg清除率為8.5%。Anchors研究報(bào)告治療96周HBsAg轉(zhuǎn)陰率為27.78%，NEW Switch研究報(bào)告治療48周HBsAg消失率14.4%，96周20.7%。需要注意的是這些研究對研究入組的患者都有一定的入組標(biāo)準(zhǔn)。比如另外一個(gè)研究對于起始治療時(shí)HBsAg<200IU/ml、HBeAg陽性、HBV DNA<1000拷貝/ml的患者，在核苷(酸)類抗病毒藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合Peg-IFN經(jīng)過72周治療HBsAg清除率可高達(dá)56.5%(13/23)。這些研究數(shù)據(jù)表明，有一部分慢乙肝患者是有可能達(dá)到理想終點(diǎn)這一目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)臨床治愈的。

對于前面那位患者，我告訴他，目前核苷(酸)類抗病毒藥物治療都存在一些優(yōu)缺點(diǎn)，但是總體上能夠很好地控制疾病發(fā)展，比如減輕肝臟炎癥、肝纖維化，降低肝硬化、肝癌的發(fā)生，這些結(jié)論已經(jīng)有很多循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)，因此是各種乙肝治療指南推薦的首選方案。

追求乙肝更高的治療目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)徹底治愈是醫(yī)生和患者共同的理想。丙肝抗病毒藥物飛躍的發(fā)展，使人們對新型乙肝抗病毒藥物的開發(fā)寄予了巨大的期待。2018年11月19日，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)富馬酸丙酚替諾福韋片可用于治療成人和青少年的慢性乙型肝炎。該藥有強(qiáng)效、低耐藥的特點(diǎn)。目前在研的新藥作用于乙肝病毒復(fù)制過程中一些新的靶點(diǎn)，也需要聯(lián)合NAs使用，但有望實(shí)現(xiàn)乙肝的臨床治愈。對于乙肝患者來說今后的治療將有望獲得更好的預(yù)后。目前許多研究也證實(shí)聯(lián)合長效干擾素(Peg- IFNα)能夠使一部分患者達(dá)到乙肝治療的理想終點(diǎn)，但患者還需要知道的是干擾素治療有禁忌證，并不適用所有的患者，而且是注射藥物，副作用較多，患者在充分知情的前提下可以選擇這種治療方案。解釋以后那位患者對自己目前乙肝治療效果感到理解，心理上也不再憂心忡忡了。