臨床上，越來越多的醫(yī)生將阿奇霉素與頭孢類抗菌藥物聯(lián)合使用，不禁要問，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物與 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物會產(chǎn)生 1+1>2 的效果嗎?

傳統(tǒng)觀點(diǎn)是怎么看待二者聯(lián)用?

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，阿奇霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，是快效抑菌劑，能迅速阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，致細(xì)菌生長處于靜止?fàn)顟B(tài)，細(xì)菌合成細(xì)胞壁的過程停止。

頭孢菌素是 β-內(nèi)酰胺類快效殺菌劑，作用原理是影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用，且只對繁殖期細(xì)菌有作用，故兩者合用快效抑菌劑可能降低快效殺菌劑的療效。

據(jù)此，認(rèn)為這兩種抗菌藥物不能聯(lián)合應(yīng)用。

然而, 這一傳統(tǒng)觀念近年來受到了越來越多的臨床醫(yī)生的質(zhì)疑, 他們發(fā)現(xiàn), 兩者聯(lián)合應(yīng)用在治療許多感染性疾病時療效良好。

近年有哪些證據(jù)證明二者可以聯(lián)用呢?

如 Waterer 等對他們 1996 年 1 月～2000 年 7 月間收治的菌血癥性肺炎鏈球菌肺炎患者的資料進(jìn)行了分析, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用 β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物組明顯提高了療效。單用一種抗菌藥物組患者的病死率顯著高于兩藥聯(lián)合組。

在最近幾年的指導(dǎo)性文獻(xiàn)中, 在這方面的理念也有明顯改變, 如中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會在其制定的社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南中, 將 β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合應(yīng)用作為重癥肺炎和老年及有基礎(chǔ)疾病患者患有肺炎時的經(jīng)驗(yàn)性治療措施之一。

按照傳統(tǒng)理論如果兩種抗菌藥物合用時會怎樣?

如果感染菌對兩種抗菌藥物均敏感, 則快效抑菌劑肯定降低快效殺菌劑的療效，但這并不意味著會降低整體療效。

試想, 既然細(xì)菌已被快速抑制, 感染將很快得到控制, 根本用不著快效殺菌劑再來控制感染了。何談降低其療效呢? 這種情況的弊端僅是浪費(fèi)快效殺菌劑這種藥源而已。

如果抑菌劑的劑量小, 不足以全部抑制細(xì)菌, 未被抑制的細(xì)菌會繼續(xù)繁殖, 這時合用的殺菌劑將是十分及時的補(bǔ)充。如果感染菌只對快效殺菌劑敏感, 而對快效抑菌劑耐藥, 兩者互無影響, 細(xì)菌將被快效殺菌劑控制, 同樣不會降低療效。

在沒有得到細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)報告前, 這種有浪費(fèi)藥源之嫌的聯(lián)合用藥是相對合理的。

事實(shí)怎么說?

事實(shí)上, 在控制某種細(xì)菌感染時, 即使該菌對某種抗菌藥物敏感, 總是有耐藥菌株存在, 殘存的耐藥菌有被另一種抗菌藥物清除的可能。更何況感染有時為混合感染呢? 例如一般細(xì)菌合并衣原體、支原體或軍團(tuán)菌感染時, 這兩者聯(lián)用更有其合理性。

兩者聯(lián)合應(yīng)用降低療效是在體外特定的實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行的。而體內(nèi)情況有很大的不同, 例如所使用的劑量，β-內(nèi)酰胺類臨床用量很大, 遠(yuǎn)高于體外試驗(yàn)濃度。

再如藥物分布, 大環(huán)內(nèi)酯類在肺組織的濃度遠(yuǎn)大于其血藥濃度，而 β-內(nèi)酰胺類正好相反。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如阿奇霉素能在吞噬細(xì)胞內(nèi)聚集, 吞噬細(xì)胞在向炎癥部位遷移過程中阿奇霉素可以從吞噬細(xì)胞中釋放出來, 在感染部位達(dá)到較高濃度而起到更好的抗菌效果。

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物還與免疫系統(tǒng)存在協(xié)同關(guān)系, 具有促進(jìn)細(xì)胞免疫的功能, 如促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生、增加自然殺傷細(xì)胞活性、促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬, 還可提高多形核細(xì)胞的趨化性。

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物可以抑制細(xì)菌生物被膜的形成, 清除細(xì)菌生物被膜, 當(dāng)生物被膜被大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物破壞后，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物就能發(fā)揮其強(qiáng)大的殺菌作用而將細(xì)菌清除, 兩者聯(lián)合相得益彰。

如果仍然對這兩種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用有所顧慮, 那么也可以采用在給藥順序上先給予殺菌劑后給予抑菌劑, 或在考慮有 BF(生物被膜)存在的情況下, 給予一個低于最小抑菌濃度(MIC)的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物和一個足量的 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的辦法, 或許不失為臨床上的一種妥協(xié)之策。

總之，β 內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用作為重癥、難治或者考慮為混合感染的經(jīng)驗(yàn)性治療是合理、有效和安全的。但應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證, 特別是應(yīng)盡量取得細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)的結(jié)果來指導(dǎo)臨床選擇抗菌藥物，以免產(chǎn)生耐藥菌增多, 毒副反應(yīng)增加, 二重感染等不良后果。